O filme Sr. & Sra. Smith abre com o executivo de construção John e a consultora de tecnologia Jane Smith respondendo a perguntas durante uma terapia de casal. O casal esteve junto por "cinco ou seis" anos, mas o casamento está sofrendo a tal ponto que eles não podem se lembrar da última vez que sairam juntos. Eles contam a história de sua primeira reunião em Bogotá, Colômbia, onde ambos estavam secretamente em fuga das autoridades colombianas - uma vez que as autoridades estavam olhando para os turistas que viajam sozinhos depois de um assalto recente, os dois alegaram estarem juntos para evitarem ser questionados.
Eles rapidamente se apaixonaram e se casaram. John declara mais tarde que Jane "parecia uma manhã de Natal" para ele no dia em que se encontraram. Na realidade, John e Jane são os dois assassinos contratados qualificados trabalhando para diferentes empresas, são os melhores em seu campo, cada um escondendo suas verdadeiras profissões um do outro. O casal vive em uma mansão no subúrbio e para manter as aparências, socializam com seus vizinhos "convencionalmente" ricos. Nestas histórias de capa, John e Jane equilibram seu casamentos aparentemente banais.
Você sabia que, Angelina Jolie e Brad Pitt são de fato, casados na vida real?